Produire des médicaments antiviraux, toute une histoire.

A l’heure de l’émergence du SARS-Cov-2, il est pertinent de se demander ce que représente la mise au point de médicaments qui viendraient contenir la multiplication virale de manière à limiter la gravité des infections et à soigner les patients atteints de maladie grave.

Pour rappel, le SARS-CoV-2 est un virus inconnu de l’espèce humaine avant son émergence en décembre 2019, quand bien même il est membre d’une famille où on retrouve une poignée de coronavirus humains et surtout deux virus qui ont émergé récemment en 2003 (SARS-CoV-1) et 2012 (MERS-CoV). Le SARS-CoV-2 possède un génome qui est à ~80% identique à celui du SARS-CoV-1. C’est pourtant un virus différent. Par exemple, son identité de surface, celle qui est présentée à la réponse immune et qui suscite la montée d’anticorps qui neutralisent le virus, n’aurait quasiment rien en commun avec celle du SARS-CoV-1. Le conditionnel est utilisé ici à dessein, car les études sont peu nombreuses pour l’instant. A ce jour, il n’existe aucun médicament spécifique approuvé et reconnu efficace contre ces virus, même si, face à la gravité de certaines infections, notamment par le MERS-CoV (mortalité de plus de 30%) plusieurs médicaments ont été testés et fait l’objet de publications.

Mais revenons aux fondamentaux. Les virus étant des parasites intracellulaires obligatoires, leur multiplication dépend en grande partie des fonctions des cellules qu’ils infectent. Développer un médicament pour enrayer la multiplication virale revient en majorité à devoir intervenir pour bloquer un processus cellulaire que le virus emprunte pour sa multiplication. Une telle approche a toutes les chances d’être toxique pour les cellules elles-mêmes, infectées ou non. On parle dès lors d’effets secondaires indésirables des médicaments antiviraux. L’effort doit donc être mis sur l’identification de processus propres au virus qui, lorsqu’ils sont bloqués n’ont pas d’effets toxiques pour les cellules. L’identification de ces processus strictement viraux constitue le champ de la recherche fondamentale en virologie : décrire et comprendre comment un virus se multiplie revient à répertorier, dans le contexte de la lutte antivirale, les fonctions virales que l’on peut espérer annuler sans toxicité pour les cellules.

Restons dans le cadre du SARS-CoV-2. La particule virale d’abord (Fig. 1*). Elle est composée d’éléments limités. Des protéines ancrées dans l’enveloppe dont les protéines S formant les spicules en couronne à l’extérieur de la particule et deux protéines supplémentaires M et E étroitement associées, voire imbriquées dans l’enveloppe, empruntée, elle, à la cellule infectée lorsque les particules bourgeonnent à la fin du cycle de multiplication (cf. Un virus ça se multiplie comment). A l’intérieur, se trouve l’ARN du génome étroitement associé à une dernière protéine virale N. De tous ces composants, la protéine S pourrait servir de cible à une molécule médicament qui viendrait chapeauter le spicule qu’elle forme, l’empêchant de se lier au récepteur cellulaire, étape absolument requise pour que l’infection de la cellule puisse avoir lieu. La protéine E semble former un canal qui traverse l’enveloppe. Ce pourrait être une fonction similaire à celle trouvée dans les virus de la grippe, où un tel canal est essentiel au relâchement du génome viral dans la cellule. Pour les virus de la grippe un médicament qui bouche le canal a été trouvé, depuis des décennies. On pourrait suivre la même piste pour le SARS-CoV-2, tout en sachant que le médicament contre les virus de la grippe est devenu obsolète, après émergence de virus résistants. Finalement l’enveloppe pourrait être la cible d’un détergent particulier qui viendrait la solubiliser, détruisant la particule virale. Comme l’enveloppe virale est dérivée des membranes cellulaires, une telle approche comporte le risque de désagréger également les membranes cellulaires.

A ces cibles présentes dans la particule virale, il faut ajouter celles que l’information génétique du virus produit dans la cellule pour effectuer sa multiplication. En première ligne, la protéine impliquée dans la réplication des milliers de copie du génome viral, l’ARN polymérase ARN dépendante (ApAd, cf. vidéo ci-dessous et SARS-Cov-2, le nouveau coronavirus…).

Cette grande protéine peut être soit directement bloquée par un médicament qui vient s’y attacher, ou, autre approche, les médicaments peuvent pervertir son fonctionnement pour conduire à l’arrêt de la réplication. Des médicaments de ce type ont été produits en grand nombre contre le virus HIV (cf. vidéo Fig.2).

Une deuxième fonction virale est cruciale. Son action consiste à découper en morceaux une grande protéine virale, car ce sont les morceaux qui sont actifs et non la grande protéine précurseur. On parle de protéase (cf. vidéo ci-dessous).

Bloquer la protéase par un médicament empêche la multiplication d’arriver à terme parce que les protéines actives ne sont pas produites. Cette solution a été trouvée également dans la lutte contre HIV et contre le virus de l’hépatite C. Là encore il s’agit de trouver un médicament qui, en s’attachant à la protéase, annule son action.

Finalement, une autre gamme de protéines virales peut être ciblée. Ce sont celles impliquées dans l’évitement du système de défense que met en place la cellule lorsqu’elle est infectée (cf. La gardienne de la porte). Tous les virus produisent des protéines qui annulent temporairement, cette défense par ailleurs extrêmement efficace. Bloquer l’action de ces protéines anti-défense cellulaire, c’est à coup sûr laisser pleinement agir la défense efficace mise en place à l’entrée du virus dans l’organisme. C’est annuler sa multiplication. Encore faut-il identifier les protéines virales impliquées. Dans le cas de Sars-CoV-2 ce pourrait être également la protéase virale. Mais un travail de recherche reste à faire, et des projets visant à identifier ces fonctions virales anti-réponse de défense sont plus que bienvenus.

Il est beaucoup question dans cette recherche de médicaments de « bloquer » l’activité des protéines virales par contact avec la molécule médicament. Ce contact, cette liaison, doit être spécifique pour être efficace. C’est comme trouver la bonne clé pour ouvrir la bonne serrure. Comment cela se passe-t-il ? De nos jours, il est relativement aisé d’obtenir une vision très précise des protéines dans l’espace. On peut donc précisément identifier les bosses, les surfaces planes, les creux et les boucles dans le volume qu’occupent ces protéines. A partir de là, on peut construire des molécules dont la forme et le volume vont permettre leur emboitement dans une partie de la protéine virale. De plus, des programmes de bio-informatique permettent de passer au crible des centaines de milliers de molécules pour tenter d’identifier celles qui ont le plus de probabilité de correspondre à ce que l’on cherche.

Après c’est la routine. On commence par tester en laboratoire l’effet des molécules élues sur la multiplication virale. On dispose pour cela des cultures de cellules infectées dans lesquelles on mesure la diminution de production virale en fonction de la concentration de la molécule étudiée. Dans le même temps on est en mesure d’analyser la toxicité de la molécule sur des cellules non infectées. Si tout va bien, on va passer à l’infection d’un modèle animal, si disponible. La molécule est-elle toujours active ? Sa toxicité est-elle toujours acceptable ? L’étape suivante est celle des essais cliniques chez l’homme. Étude de la toxicité, peut-être sur des étudiants-es en médecine qui arrondissent ainsi leur fin de mois, puis étude de l’efficacité antivirale sur une petite cohorte de patients, définition de la dose et de la fréquence d’administration, confirmation sur une cohorte de patients plus importante avant de voir le médicament agréé par les instances officielles de santé. Ces études, en principe, continuent après l’accès au médicament d’une large population, tant il est vrai que de effets négatifs mineurs ne se voient qu’en analysant un grand nombre de personnes traitées. Tout le processus peut prendre de cinq à dix ans.

En ce qui concerne le SARS-CoV-2, il y a de façon compréhensible peu de publications rapportant des essais de médicaments. Il est surprenant de constater que depuis l’émergence du SARS-CoV-1 en 2003 peu d’avancées ont eu lieu. Des dizaines de papiers ont été pourtant publiés, mais les efforts pour amener leurs conclusions dans des phases de test clinique n’ont pas abouti. Ceci s’explique en partie par l’absence de disponibilité de cohortes de patients infectés après que l’émergence du SARS-CoV-1 ait été maîtrisée. A l’heure actuelle,  quelques publications mentionnent un effet antiviral de la chloroquine, ce médicament utilisé depuis des décennies pour soigner, entre autre, le paludisme. Il interviendrait pour bloquer l’entrée du virus dans la cellule. Un autre médicament, dont l’action est de pervertir l’ApAd est également mentionné. L’avantage d’avoir à faire avec des médicaments existants et prescrits dans d’autres situations, permet de raccourcir le délai pour les voir agréer dans une nouvelle prescription est bien plus court. Il est évident que la chasse aux médicaments anti-SARS-CoV-2 s’est intensifiée.

*Virlazone