Covid 19 : histoire japonaise ou comment le virus a pu creuser sa tombe.

La réflexion qui suit procède de l’observation qu’au Japon, le virus ne circule quasiment plus à l’heure actuelle. On y dénote  moins de 100 nouveaux cas par jour pour 126 millions d’habitants, ce qui fait 0.72 cas/ million. En France, ce chiffre se monte à 472 cas/million. La Suisse fait encore mieux avec 872 cas/million. Comment expliquer cette différence phénoménale, sachant que le taux de vaccination japonais, s’il est supérieur, reste du même ordre (cf. Tableau ci-dessous).

L’explication pourrait découler du comportement viral lui-même. Retour donc à la virologie fondamentale. Les virus sont tributaires de l’environnement cellulaire dans lequel ils évoluent. Ils n’existent que par leur capacité à se multiplier et à se propager dans les cellules d’hôtes nouveaux, non encore protégés par les mécanismes de défense qui conduisent à leur neutralisation. La dépendance totale de ressources venant des hôtes infectés a orienté les virus  vers le développement d’un pouvoir d’adaptation efficace qui leur permet de toujours avoir « sous la main » une solution pour faire mieux dans une situation stable ou pour faire bien, dans une situation changeante. Une nouvelle espèce d’hôte, un hôte qui exprime ses capacités de défense, des médicaments antiviraux font partie des changements avec lesquels les virus doivent compter. Cette capacité d’adaptation, et cela a été particulièrement étudié pour les virus dont le génome est composé d’ARN, est fondée sur une grande plasticité génétique qui se construit au fur et à mesure que l’infection procède, que ce soit à l’intérieur d’un hôte infecté ou dans la population des hôtes infectés. Pour les virus à ARN, cette plasticité génétique repose sur une propriété fondamentale de la fonction en charge de multiplier le génome en cours d’infection, l’ARN polymérase. Cette fonction, qui copie une à une les lettres qui composent la séquence génétique (les nucléotides A,U,G,C) en leur complément, est programmée pour introduire à une fréquence de 1/10’000 lettres copiées, une variation (une mutation) de façon aléatoire. Pour les génomes composés de 10’000 lettres, il y a ainsi la probabilité qu’une mutation soit introduite dans chaque génome copié. Chaque fois qu’une mutation est introduite, le résultat est passé au filtre de la sélection pour s’assurer de sa conformité avec la vie du virus. Les mutations qui représentent un plus pour le virus (on dit augmente sa fitness) dans l’environnement du moment vont être conservées, comme peuvent l’être les mutations neutres. Celles qui diminuent la capacité de multiplication virale, diminuent sa fitness, ne sont en principe pas retenues. Ainsi, l’introduction permanente de mutations associée à la sélection permanente pour le virus le mieux adapté à l’environnement façonne la population virale. Cette population, appelée, quasi espèce, est d’autant plus performante que sa taille est grande : l’ampleur de la taille est garante de sa variété. La quasi espèce peut se voir comme la population virale dans un hôte infecté ou, de manière plus large, comme la composition virale d’une population d’hôtes infectés.

Il a été démontré expérimentalement, que l’introduction de plus de 2 mutations par génome de 10’000 lettres devenait contre-productif pour le virus, ce qui a conduit à la conclusion qu’un génome viral à ARN ne pourrait pas contenir plus de 20’000 lettres. La découverte des Coronavirus, avec leur génome de 30’000 lettres est venue infirmer cette conclusion. Jusqu’au moment où une activité correctrice de mutations a été décrite pour ces virus. Cette activité, nommée exonucléase, effectuée par la protéine virale nsp14, ne vient pas annuler l’introduction de mutations par la polymérase, mais la réduire au taux de 1/100’000, acceptable pour un génome de 30’000 lettres (~1 mutation chaque 3 génomes copiés).

Avec ceci en tête, revenons au cas japonais. Comme évoqué ci-dessus, les conditions de vaccination ne peuvent pas représenter une différence significative entre le cas japonais et le français (ou le suisse). Il faut chercher ailleurs. On pourrait affirmer que les Japonais se distinguent des Français (ou des Suisses) par une discipline irréprochable qui les pousse à observer les gestes barrières à la lettre, aider en cela par une organisation stricte permettant de contrôler ces bonnes pratiques. Comme il est établi que ces gestes barrières sont un élément essentiel de limitation de la circulation virale, leur observance stricte, associée à un taux de vaccination élevé, aurait conduit à la réduction significative de la taille de la quasi espèce virale. Sa taille diminuant, sa variété  s’en est trouvée réduite d’autant, au point que l’augmentation du taux de mutations deviendrait une condition de sélection positive pour tenter de contrer cette diminution. Des mutations qui vont diminuer les performances de l’exonucléase, l’activité correctrice, auraient ainsi été sélectionnées. Pas de chance, pour un génome de 30’000 lettres, un taux de mutations plus élevé s’avère contre-productif, le virus s’autodétruit. A l’appui de ce scénario expliquant la disparition du virus au Japon, la présence de mutations dans l’exonucléase été démontrée. Ainsi la nécessité de promouvoir la variété génétique de la population virale aurait  primé sur toute autre forme d’adaptation, démontrant l’importance de cette caractéristique pour la survie virale. Ceci alors même que, en l’occurrence,  cette stratégie désespérée se révélerait contre-productive pour la survie du virus.

Si cette explication peut préfigurer ce qui pourrait survenir à l’échelle planétaire, au cas où les conditions japonaises pouvaient être appliquées, reste une question totalement ouverte. Cette incertitude ne devrait pas faire obstacle à la tentative d’établir partout où cela est possible les conditions qui ont prévalu au contrôle de la propagation virale au Japon.

NB. Depuis la date de publication de cet article, le 1 décembre 2021. Le Japon a subi l’assaut d’Omicron, comme partout dans le monde. La donne a un peu changé (cf. Tableau ci-dessous) mais pas autant pour remettre en cause l’interprétation faite ci-dessus.

Réflexion inspirée par Dominique Garcin, lors d’une séance de travail animée dans une annexe externe du Département de Microbiologie et Médecine Moléculaire, Faculté de Médecine, Université de Genève.

màj 18.01.2022