Le vaccin ARNm et la thérapie génique

A l’heure où la vaccination par les vaccins de BioNtech/Pfizer et Moderna/Lonza deviennent une réalité, de nombreuses questions se posent sur les effets secondaires indésirables que pourraient susciter l’injection de ces vaccins ARNm (cf. Vac-ARNm). Les données publiées devraient rassurer sur leur efficacité et les effets immédiats et à moyen terme, pour l’instant. Ces données seront présentées et commentées dans un autre article de ce blog. Ici on va aborder une objection soulevée à plusieurs reprises sur les réseaux sociaux qui traite du principe même de ce type de vaccin en l’assimilant à de la thérapie génique. Or la thérapie génique fait référence au génie génétique, le génie génétique évoque les OGM, et les OGM c’est mal. La preuve, en Suisse, un moratoire, que le conseil fédéral voudrait prolonger de 4 ans, interdit leur culture. On essaierait donc de faire entrer par le biais de l’urgence sanitaire une technologie jugée dangereuse, d’autant qu’il s’agit maintenant de l’appliquer à l’humain.

Dans thérapie génique, il y a thérapie et il y a gène, deux termes du langage courant. Thérapie génique, c’est soigner, voire guérir par le gène. Cette thérapie s’applique lorsqu’un gène a subi une mutation qui le rend non- ou mal-fonctionnel. En disant cela, on dit que la protéine produite à partir de l’information contenue dans ce gène n’est plus fonctionnelle. La thérapie consiste à en rétablir la fonction en intervenant au niveau du gène. La mutation est corrigée ou plus radicalement un gène non muté est substitué au gène muté. L’information génétique étant ainsi corrigée, la protéine fonctionnelle est produite et la maladie génétique est guérie. La correction s’est faite sur l’ADN, le génome que toutes les cellules de l’organisme arborent, génome qui se trouve dans le noyau de toutes les cellules de notre organisme. A moins que cette correction n’intervienne sur l’ADN des spermatozoïdes ou des ovules, cette correction n’est pas transmise à la descendance.

Pour faire le lien avec le vaccin ARNm, il faut rappeler que l’information génétique, qui repose dans l’ADN contenu dans le noyau, est décodée grâce à un intermédiaire qui sort du noyau pour aller dans le cytoplasme, un compartiment cellulaire où la production de protéine a lieu, cet intermédiaire est l’ARNm. Chaque protéine possède son ARNm spécifique. Cet ARNm, produit dans le noyau, suit un chemin qui permet sa sortie du noyau. C’est un chemin sans retour. L’ARNm ne prend jamais le chemin inverse. Pour un ARNm, passer du cytoplasme dans le noyau ne se fait pas : le chemin n’a pas été prévu par l’évolution.

Il était question jusqu’ici de biologie cellulaire, venons-en au vaccin ARNm. Le vaccin vise à produire, dans le cytoplasme des cellules, la protéine virale, dite S pour spike, contre laquelle le système immun est amené à produire des anticorps. Ces anticorps, en se fixant sur la protéine S exposée à la surface des virus, empêcher le bon fonctionnement de S, à savoir sa liaison sur la surface des cellules et l’introduction du génome viral dans le cytoplasme de ces mêmes cellules. L’astuce ici c’est bien de ne pas introduire dans le cytoplasme des cellules la protéine S elle-même, mais son ARNm, un ARNm-S, synthétisé en laboratoire. Voyant cet ARNm-S, la cellule fait ce qu’elle est programmée pour faire, elle synthétise la protéine S, ceci pendant le temps que dure l’ARNm qui est de l’ordre de dizaines de minutes. Dans le processus, une information génétique, sous forme d’ARNm, a bien été introduite dans la cellule et a bien résulté dans la synthèse d’une protéine censée traiter une infection virale. Est-ce de la thérapie génique ?

Pour répondre à la question, on peut essayer de voir ce qu’il faudrait pour que c’en soit strictement une. L’information génétique de l’ARNm-S devrait entrer dans le noyau, être convertie en un gène ADN avant d’être introduite dans l’ADN du génome où elle représenterait une adjonction d’un nouveau gène. Il se trouve que les virologues connaissent bien ces processus. Ce sont ceux que suivent les rétrovirus, genre le virus HIV. Le génome des rétrovirus est un ARNm, cet ARNm est rétro-transcrit en ADN et cet ADN est intégré dans le génome de la cellule infectée. Mais ce qui est réalisé par les rétrovirus ne peut l’être que pour leur propre génome. Sans entrer dans les détails, on peut citer, entre autres conditions, que le génome des rétrovirus contient l’information pour produire deux protéines essentielles à ce processus : une transcriptase réverse, qui convertit ce génome ARNm en ADN et une intégrase dont la fonction est d’intégrer cet ADN viral dans l’ADN cellulaire. Sans ces deux protéines strictement virales, pour lesquelles l’information génétique se retrouve exclusivement dans le génome viral, le processus d’intégration d’un ARNm dans l’ADN cellulaire ne peut se réaliser. « Ah, Ah, mais alors, un patient infecté par HIV pourrait subir une thérapie génique ? ». Outre le fait que tous les patients infectés ont subi une malheureuse modification génique en voyant le génome HIV intégré à l’ADN de leurs cellules infectées, on ne connait pas à ce jour de cas d’intégration de gènes étrangers autres que ceux de HIV dans leur génome. Pour cela, il faudrait que cet ARNm étranger contienne les caractéristiques précises qui lui permettent d’être reconnu par les deux protéines virales essentielles à l’opération. C’est ainsi que la thérapie génique basée sur l’utilisation de rétrovirus défectifs, incapables de faire des particules virales, mais capables de diriger l’intégration d’un gène correcteur d’un défaut est une méthode qui a été utilisée et qui est pleine des promesses.

La question reste de savoir s’il est possible que l’ARNm-S peut être intégré dans l’ADN des cellules de personnes vaccinées. La probabilité zéro en biologie n’est pas de mise, car les résultats de l’évolution montrent que des événements improbables les plus inattendus ont dû se produire une fois au moins. Pour ce qui est de cet exemple précis, il faut se rappeler le génome des coronavirus est bien un ARNm. Contrairement au génome de HIV, cet ARNm ne contient pas l’information et les caractéristiques qui lui permettraient d’entrer dans le noyau et d’être intégré dans l’ADN cellulaire. Toutes les étapes de multiplication virale se passent dans le cytoplasme, où à partir du génome, les autres ARNm, dont l’ARNm-S, permettant de produire toutes les protéines virales, sont produites. La cellule infectée par SARS-CoV-2, contient ainsi, entre autres, des milliers de fois plus d’ARNm-S que la cellule d’une personne vaccinée.

Pour rassurer ceux qui doivent encore l’être, il est pertinent de mentionner la situation des virus de la grippe. Pour cette famille de virus, dont le génome est également composé de fragments d’ARN, la production des ARNm viraux a lieu cette fois dans le noyau. Ces ARNm sont ensuite exportés dans le cytoplasme où les protéines virales sont produites. A ce jour, aucune insertion de gènes viraux dans l’ADN cellulaire n’a jamais été détectée. Sur la base de ces informations, on peut affirmer que les vaccins ARNm ne constituent pas une menace de modification génétique des cellules qui reçoivent l’ARNm-S lors du processus de vaccination.

Cette figure compare le processus d’infection avec celui de la vaccination. Dans la partie « Infection virale », n’est suivi que la production des protéines S à partir de ses ARNm-S. Bien sûr que les ARNm permettant la production de toutes les protéines virales sont synthétisés. Elles le sont pour autant que la cellule a les ressources pour le faire. Cette production est exponentielle et résulte dans la production de milliers de particules virales.  Dans la vaccination, uniquement l’ARNm-S est introduit, ceci dans la quantité qui correspond à celle trouvée dans le liposome qui les contient. Cette quantité n’est jamais augmentée et doit suffire à alerter le système immun.