Histoires extraordinaires. Saison III :« Les virus oncolytiques »

Préliminaire 1. Les virus sont des organismes biologiques très simples dont le but est de continuer à exister (cf. Un virus, c’est quoi). Cette existence se réalise dans l’infection de cellules dans lesquelles les virus se multiplient (cf. Un virus, ça se multiplie comment). La survie des virus après multiplication dépend de leur capacité à se propager et à infecter de nouvelles cellules (dans de nouveaux organismes), car, soit par effets directs de l’infection ou par effets des mécanismes de défense des organismes infectés, les cellules infectées sont généralement détruites. On dit que le virus est lytique, il provoque la lyse (destruction) des cellules. Dans ce système de défense, on trouve en première ligne un programme de suicide de la cellule infectée, une mise en apoptose. Si le suicide arrive assez tôt, c’est l’usine à virus qui est détruite. Pour éliminer les virus qui échappent à cette première ligne de défense, l’organisme déclenche par la suite une batterie de moyens dont les deux principaux sont la production d’anticorps qui neutralisent les virus circulant et la production de cellules tueuses qui identifient précisément les cellules infectées et les détruisent. C’est un système de défense qui fonctionne en général très bien. Plus de 99.9 % des infections virales sont maitrisées, au prix de la destruction (parfois importante) de cellules de l’organisme infecté, provoquant des maladies ou voire la mort.

Préliminaire 2. Les cellules qui constituent les différents tissus des organismes (les organes) obéissent elles-mêmes à des plans de multiplication très strictement contrôlés. Quand l’organe atteint sa taille normale, la multiplication des cellules qui le constituent est bloquée. Ce contrôle est si important (imaginez un cerveau ou un foie qui ne cesserait pas de grossir !!) que quand il est pris en défaut, et qu’une cellule lui échappe, une alerte déclenche un programme à l’intérieur même de cette cellule qui conduit la récalcitrante au suicide, une mise en apoptose. Pour plus de sûreté, face à ces cellules « surnuméraires » imprévues, se déclenche également une alerte qui mobilisent des cellules tueuses. C’est un système de défense qui fonctionne très bien. Enfin la plupart du temps. Il arrive pourtant qu’une cellule subisse toute une série de mutations qui conduisent non seulement le système de contrôle de sa multiplication à ne pas fonctionner, mais qui débranche le programme d’apoptose, et qui permet à la récalcitrante de devenir invisible face aux cellules tueuses. Elle continue à se multiplier de façon incontrôlée et finit par former un « onco-organe » (en grec onkos signifie masse), une tumeur.

La compréhension des virus, des stratégies d’infection et des mécanismes de la lutte antivirale a permis de rendre les mécanismes de défense plus efficaces. Des virus moins virulents ont été conçus, notamment pour la vaccination, et des virus porteurs de gènes humains ont servi à la thérapie génique. Au vu des similitudes naturelles et des partages stratégiques entre la lutte anti-virus et la lutte anti-cellule cancéreuse, on s’est demandé si la maîtrise, pour relative qu’elle soit, de l’infection virale ne pourrait pas servir la lutte anti- cellule cancéreuse. Il s’agit ici de produire des virus qui vont détruire (lyser) les cellules cancéreuses, des virus oncolytiques.

Le principe est simple, les virus oncolytiques doivent infecter les cellules cancéreuses et provoquer leur destruction. Ces cellules peuvent être détruites directement du fait de l’infection ou après mobilisation des défenses détruisant normalement les cellules infectées. Si le principe est simple, la complexité de sa mise en œuvre est à l’image de la relation infection virale –réponses de défense de l’organisme, un méli-mélo de plusieurs dizaines de facteurs et autant de types cellulaires. Les stratégies envisagées sont multiples, mais les approches peuvent être résumées de manière grossière comme suit.

Idéalement, il suffirait que des virus soient en mesure d’infecter exclusivement les cellules cancéreuses. Cette exclusivité pourrait dépendre de deux conditions. Les cellules cancéreuses pourraient exprimer à leur surface une molécule non présente sur les cellules normales et le virus pourrait reconnaître cette molécule « cancéreuse » comme le récepteur unique lui permettant d’entrer dans ces cellules. Cette situation idéale n’existe pas, même si l’on a constaté, dans les années 1960 déjà, que des infections naturelles par le virus de la rougeole pouvait faire diminuer la taille de certaines tumeurs, ce qui a d’ailleurs contribué à développer le concept du virus « oncolytique ». Pourtant, dans leurs dérèglements, les cellules cancéreuses peuvent exprimer à leur surface une plus grande quantité de certaines protéines, non retrouvées ou retrouvées en quantité moindre sur les cellules normales. Encore faut-il qu’une de ces protéines serve de récepteur pour un virus. Pour cette partie, on est moins démuni, on sait comment « bricoler » les génomes des virus. Connaissant un potentiel récepteur, il s’agit de modifier génétiquement la protéine du virus qui reconnaît ce récepteur pour le rediriger vers la cellule cancéreuse. Cette approche a été tentée avec un certain succès en utilisant, entre autres, le virus de la rougeole.

A défaut d’une relation exclusive entre virus et cellule cancéreuse, on a imaginé qu’il n’était pas si dramatique que le virus ait un spectre d’infection plus large que les cellules cancéreuses, pourvu que dans les cellules normales les effets de l’infection soient anodines. Comment cela se pourrait-il ? Pour comprendre cela, il faut retourner aux préliminaires du début. Face à l’infection virale, la cellule dresse rapidement une barrière qui conduit la cellule infectée en apoptose (cf. Préliminaire 1). Tous les virus ont été confronté à cette barrière et ont évolué en développant un mécanisme pour éviter tant soit peu cette barrière. La connaissance de ce mécanisme d’évitement donne au virologue la possibilité de l’annuler. Le virus devient boiteux, on dit que le virus est atténué. Ce virus atténué ne va pouvoir faire une infection qu’en face d’une barrière abaissée ou inexistante. Ce qui peut justement être le cas dans les cellules cancéreuses (cf. Préliminaire 2). Ainsi un virus atténué n’aura la possibilité de développer pleinement son infection que dans les cellules cancéreuses qui seront détruites par la production d’anticorps et de cellules tueuses.
Une fois trouvé le moyen de donner au virus la préférence pour les cellules cancéreuses, le système peut être peaufiné pour que ces cellules soient détruites avec le plus d’efficacité possible. Le virus peut être « bricolé » pour exprimer des protéines toxiques ou des protéines qui alarment encore plus efficacement les systèmes de défense. Certains virus produisent naturellement des protéines qui forment des trous dans les membranes cellulaires (canaux ioniques), canaux qui vont fragiliser les cellules, ou favoriser l’entrée dans les cellules de médicaments (chimiothérapie) ou des produits qui permettent une meilleure détection de ces cellules (radioisotope).

Dans cette approche thérapeutique, la connaissance fine des stratégies de multiplication des virus va de pair avec celle des défauts génétiques associés au développement de la tumeur. Il est évident que les possibilités de séquençage à haut débit des cellules tumorales de chaque patient ne feront qu’augmenter l’opportunité de l’utilisation des virus oncolytiques.

A ce jour, des études cliniques de phase I à III ont été entreprises, incluant plusieurs virus de la grande famille des Picornavirus (par ex. virus de poliomyélite) ou de la famille des Mononegavirales (par ex. virus de la rougeole, virus la stomatite vésiculaire (VSV, cf vaccin rVSV-ZEBOV). Une question qui reste ouverte dans le choix du virus est celle de la réponse immune préexistante chez le patient traité. La vaccination contre les virus de rougeole et de la poliomyélite est largement répandue et pourrait être une contre-indication pour leur utilisation. Le choix se portera dès lors sur des virus non humains ou peu répandus dans la population humaine.

Référence récente : Maseman et al. Biological Chemistry , doi : 10.1515/hsz-2017-0103